Las últimas investigaciones realizadas muestran que el ser humano llegó a la región del actual Uzbekistán hace unos 40.000 o 50.000 años, lo que la convierte en una de las regiones habitadas más antiguas del planeta.
Entre el 2200 y el 1700 a. C., al sur de Uzbekistán y Turkmenistán existió una civilización avanzada de la Edad del Bronce. Se la conoce como la cultura oxus. Estaba relacionada con la cultura del valle del Indo. La del Indo era, junto con el antiguo Egipto y Mesopotamia, una de las tres primeras civilizaciones del Cercano Oriente y el sur de Asia, y de las tres, la más extendida. Se ubicaba a lo largo del valle del río Indo, en un área desde el noreste de Afganistán y gran parte de Pakistán hasta el oeste y noroeste de India. Se sabe que tenía un modo de vida urbano, en el que se practicaba la irrigación, el cultivo del trigo y la cebada y, probablemente, en el que existía una forma de escritura. A partir del 1700 a. C., los indoarios empezaron a emigrar hacia el sur (la India). En Uzbekistán fueron reemplazados por tribus de pastores nómadas llegados desde el oeste (Irán), los sogdianos, que se fueron transformando en sedentarios.

Se conoce también la existencia de otra cultura, conocida como Tazabagyab, aparecida alrededor del 1500 a. C. cerca de Corasmia, al sur del mar de Aral, del que provenían los iranios del Turquestán occidental. Fue la primera que dispuso de un carro de guerra de dos ruedas tirado por caballos. Sus habitantes vivían en poblados, cultivaban la tierra y criaban animales. Eran capaces de fabricar armas y utensilios en bronce.

Los dos pueblos principales iranios de Uzbekistán fueron los sogdianos, en la región de Samarcanda y Bujará, y los bactrianos, más al sur, a caballo entre el sur de Uzbekistán y el norte de Afganistán. Los indios llamaban a los bactrianos bahlikâ mientras que los chinos les conocían como daxia. Su capital se encontraba en Zariaspa, la antigua Bactra y la actual Balh.
La ciudad de Samarcanda fue fundada por los sogdianos, probablemente en el siglo V a. C. bajo el legendario nombre de Maracanda. Sogdianos y bactrianos nunca llegaron a formar un estado unificado: su territorio se dividía en principados, organizados alrededor de las ciudades.

El zoroastrismo, religión iraní, pudo desarrollarse en Bactriana. Aún vemos su influencia hoy en algunos monumentos.

Más al norte, al este del mar de Aral, habitaban las tribus nómadas de los Sacas (nombre hindú de los escitas) y la de los masagetas, todos iranios. Estos últimos fueron guerreros que, bajo el reinado de la reina Tomyris, asesinaron al rey persa Ciro II.
La ciudad de Afrasiab, cerca de Samarcanda, fue fundada más tarde del 500 a.C. La ciudad está considerada como una de las cunas del idioma persa.

Entre el 545 a. C. y el 540 a. C., Ciro II, fundador del Imperio aqueménida, se lanzó a la conquista de Asia Central e integró Bactriana, Sogdiana, Corasmia y Partia en el Imperio aqueménida.
Alejandro Magno conquistó Sogdiana y Bactriana en el 327 a. C. Se instaló en Samarcanda y se casó con Roxana, hija de Oxiartes, un jefe local.

Antes de emprender la fatal campaña de India, Alejandro dejó su cuartel general en Samarcanda (323 a. C.) para conquistar la ciudadela situada en la actual ciudad de Taskent, al sur de la cual ordenó construir una villa fortificada a la que llamó Alejandría Escate (la última Alejandría).
Tras la muerte de Alejandro en el 323 a. C., la parte nordeste de su imperio, conocida como Transoxiana pasó a manos de su general Seleuco I Nicátor, fundador de la dinastía de los seléucidas. Durante su reinado, Bactriana recibió una masiva inmigración de griegos exiliados, lo que convirtió a esa región en la más helenizada de todas las conquistadas.
Entre el siglo I a. C. y el siglo II d. C., el territorio del Reino grecobactriano fue invadido por los yuezhi y los saka, pueblos nómadas que procedían de China. El centro del reino se desplazó entonces hacia el sudeste para convertirse hacia el año 190 a. C. en el Reino indogriego.
Los partos ocuparon en el 115 la zona oeste de Bactriana (entre Uzbekistán y Turkmenistán), reemplazando a los sakas que habían emigrado más al sur, hacia el actual Afganistán. Compartieron la región con los yuezhi, que reinaban en la zona desde el 126 a. C.
Más al este, en los inicios del primer milenio, empezaba a formarse el imperio Kushan a partir de numerosos principados distintos, cien años más tarde de que el Reino Grecobactriano fuera destruido por los nómadas. Ocuparon de forma gradual, entre el 150 y el 150, Bactriana así como una parte de Sogdiana y de Corasmia Este imperio fue fundado por los kushan, una rama de los yuezhi, pueblo que habitaba en el actual Xinjiang (China), emparentados posiblemente con los tocarios. Durante muchos siglos, la civilización de los kushan se situó en el centro de intercambios comerciales entre Oriente (China) y Occidente (Imperio romano), en el recorrido de la Ruta de la Seda. Los kushan fueron los que importaron el budismo hasta Asia Central y los que allí desarrollaron las artes helenísticas de Oriente.

Llegados a este punto tenemos que hablar de la Ruta de la Seda.
La Ruta de la Seda es el nombre con que es conocida desde el siglo XIX una extensa red de rutas comerciales terrestres y marítimas, abiertas por China desde al menos el siglo I a. C., que interconectaban la mayor parte del continente asiático con terminales en las islas del Sudeste Asiático, el Mediterráneo europeo y la costa oriental africana. Sus diversas rutas comenzaban en la ciudad de Chang'an (actualmente Xi'an), por entonces capital de China, pasando entre otras por Karakórum (Mongolia), el Paso de Khunjerab (China/Pakistán), Susa (Persia), el Valle de Ferganá (Tayikistán), Samarcanda (Uzbekistán), Taxila (Pakistán), Antioquía (Turquía), Alejandría (Egipto), Kazán (Rusia) y Constantinopla (actualmente Estambul, Turquía). Debe su nombre a la mercancía más prestigiosa que circulaba por ella, la seda, cuya elaboración era un secreto que solo los chinos conocían. Muchos productos transitaban estas rutas: piedras y metales preciosos (diamantes de Golconda, rubíes de Birmania, jade de China, perlas del golfo Pérsico), telas de lana o de lino, ámbar, marfil, laca, especias, porcelana, vidrio, materiales manufacturados, coral, etc. Además, la ruta desempeñó un papel destacado en la difusión de las creencias religiosas (como en el caso del budismo), de ideas y de cultura. Durante su existencia, la Ruta de la Seda enriqueció en todos los aspectos a las ciudades por las que pasaba, como Samarcanda, Kokand o Farg'ona.

Los sasánidas fueron una dinastía originaria de Fars (origen del nombre español Persia), fundada hacia el 224 por un descendiente de Darío III Codomano. Bajo los sasánidas, el arte y la cultura persa llegaron a un nivel destacado y su fuerza militar fue capaz de desafiar a Roma. Ya en los siglos III y IV, los sasánidas intentaron conquistar Transoxiana, pero su progresiva expansión provocó la sublevación de los nómadas kushan que rehusaron ceder sus territorios y que se enfrentaron en numerosos combates con los sasánidas. Un poco más tarde, a finales del siglo IV, fueron los hunos, los chionitas (hunos rojos) y los kidaritas los que derrotaron a los sasánidas, consiguiendo mantener sus posiciones en Transoxiana. Llegaron incluso hasta Irán.
En el año 427, el rey sasánida Bahram V acabó finalmente con las tropas nómadas de los hunos blancos llegados desde China hasta Asia Central, restaurando la dominación persa. Su hijo Yazdegerd II consolidó esta presencia en el 442 al eliminar al sucesor del imperio kushan, el reino Kidarita, vinculado a los hunos, en otros tiempos aliados de los persas.
El emperador sasánida Yazdegerd II se enfrentó a los ataques de las tribus nómadas de los hunos blancos (heftalitas) desde el 442. Su propio hijo Peroz pidió a los heftalitas que le entregaran sus tropas para poder tomar posesión de Persia. Aparentemente, con el fin de poder reinar sobre los sogdianos, los heftalitas tenían que adoptar su idioma. Más tarde empezaron a sedentarizarse. Se considera que los hunos blancos son los primeros ancestros del actual pueblo uzbeko.
Gracias a la ayuda obtenida de los heftalitas, Peroz I se convirtió en emperador de Persia en 459-484. Como muestra de agradecimiento, les entregó el distrito de Taliqan, al sudeste del actual Turkmenistán. Sin embargo, no pasó mucho tiempo hasta que entraron en conflicto.

Peroz I murió en 484 durante una batalla contra los heftalitas. Su muerte provocó conflictos internos entre los sasánidas, forzándoles a ceder territorio del actual Uzbekistán así como a pagar un tributo a los heftalitas.
La conquista de la cuenca del Tarim alió a los heftalitas con los juan juan. Tras asestar un golpe definitivo a los juan juan en el 552, los köktürks buscaron alianzas con los persas para luchar contra los heftalitas. Entre el 560 y 563, estos últimos se enfrentaron en una gran batalla que duró días. Como consecuencia de este enfrentamiento, se dividieron en principados que pagaban tributos: unos a los persas, los otros a los turcos.
Los turcos habían creado su imperio en el 552. En el 576, Mugán, hijo del jan Bumin, sucedió a su padre, confiando la zona occidental del Imperio Köktürk a su tío Istämi. Este último se alió con los sasánidas persas para combatir a los hunos blancos. Tras eliminarlos cerca del 563, los dos aliados se repartieron el territorio del actual Uzbekistán, incluida la zona de los sogdianos, que no tardaron en rebelarse.
Tardu, kan de los köktürk, sucesor de su padre Istämi, se vio influido por los chinos que querían acabar con el imperio turco. Su política favoreció una ruptura definitiva del Imperio Köktürk en dos estados: el de los turcos orientales en Mongolia, dirigidos por Nivar; y el de los turcos occidentales de la cordillera de Tian Shan, en Uzbekistán y Kazajistán, comandados por Tardu.

La derrota de Tardu ante su ambicioso sobrino Apa Qaghan trajo el caos hasta el territorio de los turcos occidentales, hasta que no encontraron un nuevo líder en la figura de Shigui, sustituido por su hermano Tong. Este último fue un soberano poderoso que extendió sus dominios hasta el actual Afganistán y la India del norte. Algunos meses más tarde, algunas tribus vasallas, como los qarluq, se rebelaron y Tong fue asesinado. Los turcos occidentales perdieron de nuevo su unión.
Hacia el 640 los chinos les expulsaron de los ricos oasis de la cuenca del Tarim, situados al sur de su territorio. En el 651, los turcos occidentales quedaron bajo la autoridad de un kan chino, Helu. Tras obtener el apoyo de los uigures, los chinos iniciaron una ofensiva contra Helu al que vencieron en el 657. Prácticamente toda Asia Central quedó en manos de los chinos.
Durante el dominio turco, sobre todo por su necesidad de armamento y bisutería, el pueblo del actual Uzbekistán desarrolló la artesanía del metal (oro, plata, plomo, cobre, etc.) así como la escritura. El desarrollo del comercio en la ruta de la seda entre China y Europa influyó de forma destacada en la producción local de algodón y seda.
Tras una primera tentativa de invadir e islamizar Samarcanda y Fargana, los árabes, con las tropas del general Qutaibah bin Muslim, conquistaron en 706 parte de las tierras más allá del Oxus, la Transoxiana. Parte de ese territorio hoy es Uzbekistán y Kirguistán. Implantaron por la fuerza el Islam entre los pueblos de Asia Central, hasta entonces practicantes del zoroastrismo. Los sogdianos que aceptaban convertirse al islam quedaban exentos del pago de impuestos. Ante el gran número de conversiones y la consecuente reducción de la recaudación fiscal, los árabes decretaron que los nuevos conversos debían circuncidarse y demostrar un amplio conocimiento del Corán. Esta nueva medida provocó una rebelión.
En el 720 y el 721, los sogdianos destruyeron la guarnición árabe en Samarcanda con la ayuda de los túrquicos y organizaron numerosas revueltas. Se nombró entonces a un nuevo gobernador en Jorasán, Said ibn Amr al-Harashi.

En el 728, el gobernador de Jorasán, Ashras ibn Abdallah al-Sulami, ofreció una exención de impuestos para los nuevos conversos que produjo exactamente el mismo efecto que había producido la primera vez: con la ayuda de los túrquicos, Bujará se convirtió en el centro de la revuelta sogdiana. Tras duros combates, fueron sometidos en el verano de 729.
Los árabes entraron en contacto con los chinos durante el reinado del primer abasí, As-Saffah, en 751, y su control del Asia Central se consolidó después de la victoria en la batalla del Talas, que marcó también el avance más oriental de los ejércitos árabes. Ese contacto fue también la ocasión ideal para adquirir algunas técnicas chinas, como la de la fabricación de papel. Muy pronto se dieron cuenta de la importancia de este nuevo soporte de escritura para la difusión del Islam, y Samarcanda se convirtió en el primer centro de producción de papel del mundo musulmán. Además, mejoraron las técnicas de fabricación incorporando tela en la preparación. Harun Al-Rashid impuso el uso del papel en todas las administraciones del imperio. El papel llegó entonces a todo el mundo islámico y a Occidente gracias a las conquistas árabes en Asia Central.
La anexión de Transoxiana al Califato contribuyó al crecimiento de las ciudades como Samarcanda, Taskent, Termez y Bujara, al desarrollo del artesanado, del comercio (sobre todo el extrafronterizo de las caravanas) así como las técnicas de irrigación.
Los samánidas fueron la primera dinastía persa que retomó el poder en Uzbekistán después de la conquista árabe.
La dinastía turca del kanato de los Qarajánidas, considerados como los ancestros de los uzbekos, reinó sobre el actual Uzbekistán desde finales del siglo xi hasta 1212. En el 920, los Qarajánidas dirigidos por Satuq Bughra Qara-Khan 'Abd al-Karim se convirtieron de forma colectiva al islam. Bajo el reinado de Harun I, tomaron Bujara y Samarcanda. Más tarde, los Qarajánidas consiguieron conquistar toda Transoxiana, derrotando de forma definitiva a los samánidas en el 999.
Tras la derrota de los Qarajánidas ante los selyúcidas (1040), el reino quedó dividido en dos: el reino occidental, con capital en Bujara (desplazada en el 1042 hasta Samarcanda); y el reino oriental con centro en Kashgar. En 1089, los selyúcidas invadieron el reino occidental, gobernado por Ahmad I, ocupando Bujara y Samarcanda. A pesar de quedar sometidos, los Qarajánidas de Transoxiana siguieron desarrollando una intensa actividad en el campo de la arquitectura. Así, bajo el reinado de Mohamed II (1120-1130) levantaron en Bujara el minarete de Po-i-Kalân (Kalyan). Un poco más tarde, de 1124 a 1218, el valle de Farg'ona quedó de nuevo en posesión de los chinos proto-mongoles. El monarca Ala ad-Din Tekish (1172-1200) conquistó Persia en 1194, destituyendo al último de los sultanes turcos de la dinastía de los selyúcidas, Tuğrul ibn Arslan, que reinaba en una parte de Transoxiana. Pero fue Ala ad-Din Muhammad del Imperio corasmio quien destruyó de forma definitiva el kanato de los Qarajánidas en 1212.
En 1220, los mongoles conquistaron Uzbekistán y las principales ciudades, como Samarcanda o Bujara, sufrieron graves destrozos.
Gengis Kan legó su imperio a sus cuatro hijos, bajo la autoridad del tercero, el Gran Kan Ogodei. El actual Uzbekistán quedó en manos de su segundo hijo, Chagatai.
El Kanato de Chagatai fue fundado en el 1219, abarcando los territorios actuales de Uzbekistán, Kirguistán, Turkmenistán, Tayikistán, el sur de Kazajistán, el oeste de la provincia china de Xinjiang y el norte de Afganistán. Existió entre el 1229 y el 1571 como un reino autónomo en el seno del imperio mongol.
En la primera mitad del siglo XIV, el imperio de Chagatai se dividió en dos: una Mongolia oriental de tipo nómada y Ma wara'un-Nahr, un kanato occidental, en Transoxania, mayoritariamente sedentario. El reino de Chagatai duró hasta el 1347 cuando el jefe de la tribu de los Karnau, Kazaghan, asesinó al último kan de los Chagatai y se proclamó emir.
Este emir y después su hijo Abdallah reinaron sobre el actual Uzbekistán desde el inicio de los años 1360 pero, tras el asesinato de Abdallah, el país se vio sumido en el caos. Los nómadas de Mongolia oriental, mejor formados militarmente, aprovecharon la situación y organizaron numerosos ataques que debilitaron el poder en Ma wara'un-Nahr. Fue entonces cuando una tribu turco-mongola, los barlas, llamados de forma peyorativa «los asnos», empezaron a cobrar importancia en la región. Poco después Tamerlán tomó el control, primero de los barlas y más tarde de las tribus de la zona.
Tamerlán (1336-1405), nació en Shahr-e Sabz, cerca de Samarcanda. Era miembro de la tribu de los barlas y fue un gran jefe militar y un erudito en el arte y en las letras. Era pariente lejano de Gengis Kan (en muchas fuentes el parentesco es por matrimonio).En el 1369 fue elegido gran emir de Samarcanda, ciudad en la que instaló su capital, resucitándola después de que los mongoles la devastaran en 1220. Llevó hasta la ciudad a numerosos talentos (artistas, artesanos, sabios y doctos) que había capturado durante sus campañas.

Su imperio, que incluía la mayor parte de los países actuales de Asia Central, duró tan sólo un siglo y cayó en 1507 en manos de los uzbekos de la dinastía de los Chaibanidas. A pesar de su breve duración, el imperio realizó grandes obras culturales, artísticas y científicas, sobre todo en Samarcanda y en Herāt; por eso, al siglo XV se le conoce como el del «renacimiento de Tamerlán».